皮肤色素沉着的类型及干预策略

陈诗蓉 冯庆媛 谢国勇

关键词：黑色素；
黄褐斑；
老年斑；
雀斑；
炎症后色素沉着

黑色素是决定皮肤颜色的主要成分[1]，由位于表皮基底层的黑素细胞生成，分为黑/棕色的真黑色素和红/黄色的褐黑色素[2]。皮肤中黑色素积聚或分布紊乱会引起皮肤色素沉着，表皮的角质形成细胞中黑色素的积聚决定表皮色素沉着[3]，而嗜黑素细胞（吞噬黑色素的巨噬细胞）或真皮中黑素细胞中黑色素的存在是导致真皮色素沉着的原因[4]。常见的色素沉着类型主要有黄褐斑、老年斑、雀斑和炎症后色素沉着[5]。现对调节黑色素的生成、不同類型色素沉着的临床特征、病理特征和治疗手段进行介绍。

01黑色素的生成

黑色素是一种多聚物的统称，基础结构是一些共价交联的吲哚环[6]，酪氨酸逐步氧化和环化得到中间产物吲哚类，中间产物再通过聚合产生黑色素。黑色素通过以下步骤调控皮肤颜色：在各信号的刺激下黑素细胞生成黑色素，成熟的黑素小体转运至表皮、黑素小体随角质层代谢出体外。下文旨在介绍调控黑色素的生成途径和主要信号通路。

1.1黑色素的生成途径

黑色素是一种生物色素，分为真黑素和褐黑素，生物合成途径如图1所示，其限速步骤是酪氨酸经过酪氨酸酶（TYR）氧化生成多巴（DOPA）和多巴醌（DQ），因此限速酶是酪氨酸酶[7]，除酪氨酸酶外，酪氨酸酶相关蛋白1（TRP-1）和多巴色素异构酶（DCT）在黑色素的生物合成中也扮演着重要的角色。

黑色素细胞是生成和包装黑色素的特殊的树突状细胞，起源于神经嵴，位于皮肤表皮的基底层，每个黑色素细胞通常被36个角质形成细胞和1个朗格汉斯细胞包围，这个集合构成了表皮黑素单元[3]。黑色素细胞中用于合成和沉积黑色素的唯一细胞器是黑素小体，分为真黑素小体和褐黑素小体，分别合成真黑色素和褐黑色素，黑素小体的成熟过程可分为4个阶段，黑素小体的第Ⅰ、Ⅱ阶段：前黑素小体蛋白参与黑素小体纤维的形成，并维持黑素小体内环境的平衡；
黑素小体成熟的第Ⅲ、Ⅳ阶段用于黑色素的合成和沉积[8]。黑素小体成熟后从核周区向黑素细胞树突移动，这种移动受微管蛋白（动力蛋白）的控制，然后向角质形成细胞转移，尽管促进这种转移的确切机制目前尚不清楚，但有不同的说法：胞吞胞吐、质膜融合、膜囊转移[9]，转移至表皮的黑素小体随着角质形成细胞的增殖向上移动，最终决定皮肤的颜色。

1.2调控黑色素生成的信号通路

黑色素生成首先是酪氨酸酶转移至黑素小体并被激活，小眼畸形相关转录因子（MITF）是参与生成酪氨酸酶及其相关蛋白的下游信号，酪氨酸酶基因（TYR）中的M-框被MITF靶向，调节三种主要色素沉着酶的转录，使酪氨酸酶及相关蛋白上调。MITF转录因子的活性由多种上游信号通路调节：α-MSH/cAMP依赖的信号通路、Wnt/β-连环蛋白信号通路、MAPK信号通路、ET-1信号通路、SCF/KIT信号通路等[10]。除以上经典的信号通路调节MITF转录因子的活性进而调控酪氨酸酶等关键酶的活性外，有研究表明炎症因子、活性氧也参与调控黑色素的生成[11]。

02色素沉着的类型

常见的色素沉着类型主要有黄褐斑、老年斑、雀斑和炎症后色素沉着。它们都与黑色素生成增多与分布紊乱密不可分，有各自的特点。表1罗列了四种色素沉着类型的黑色素分布、临床特征和病理特征。

2.1黄褐斑（Melasma）

黄褐斑是临床常见的获得性皮肤色素代谢障碍性疾病，多发于生育期女性，表现为面部对称性的色斑[13]。黄褐斑的致病因素十分复杂，其发病机制目前尚未完全阐明，但据临床和实验室研究发现[15]，目前关于黄褐斑的发病机制有以下几种：①UV照射。特定波长紫外线照射皮肤后，角质形成细胞、黑色素细胞和成纤维细胞等分泌的细胞因子、炎症因子、ROS增加，激活黑色素生成的信号通路，使黑色素合成的关键酶：TYR、TRP-1和DCT等酶蛋白的合成增加，促进黑素细胞功能增强，从而色素合成量增加，最终形成黄褐斑[16]。②激素水平异常。雌激素通过与雌激素受体（ER）结合后变构成二聚体，通过cAMP通路调控TYR、TRP-1及DCT等黑素合成关键酶的生成。③遗传易感性。据黄褐斑病因的全球性调查研究发现，深色皮肤（Ⅲ-Ⅵ型）较浅色皮肤（I-Ⅱ型）更容易受遗传因素的影响，其中皮肤分型为I-Ⅱ型的患者中34%的有家族史，皮肤分型为Ⅲ-Ⅵ型的患者中57%的有家族史[19]。④氧化与抗氧化失衡。氧自由基过量可造成皮肤组织的脂质过氧化，产生的过氧化脂质降解产生的丙二醛（MDA）使蛋白质分子内和分子间发生交联，形成色素。此外，过氧化脂质能够增加酪氨酸活性，使黑色素增加，进而形成黄褐斑。

目前黄褐斑的治疗手段包括局部治疗、口服治疗、程序治疗和联合治疗[21]，具体治疗药物见表2。

2.2老年斑（SenileSpeckles，SS）

老年斑又称老年性黑子（SenileLentigo），在医学上又称为脂溢性角化病（SeborrheicKeratosis，SK），通常在长期暴露于紫外线辐射后形成，好发部位在手部，面部[22]。目前关于老年斑的发病机制虽不明确，但有不少研究提出具有参考价值的观点。

老年斑发病机制假说：①紫外线的长期照射[23]。临床研究表明，老年斑发生在受紫外线长期照射的面部和手部，因此长期的紫外线照射可能是诱发老年斑的重要病因之一。紫外线照射可使表皮细胞产生单线态氧（1O2）、超氧阴离子（O2-）、羟基自由基（·OH）和过氧化物（RO2）等活性氧，它们不仅能使DNA的8-羟基鸟苷（8-OHdG）受损而引起遗传变异[24]，而且它们能产生或加快表皮脂质过氧化，过氧化脂质降解产生的丙二醛（MDA）使蛋白质分子内和分子间发生交联，形成色素[25]。②年龄因素。据临床研究发现，老年斑的发病率随着年龄的增加而增加[26]。随着年龄的增长，新陈代谢、血液循环速度减慢，清除有害物质能力减弱，机体会形成促进衰老的物质脂褐素，这种不溶性的棕色脂褐素颗粒不断沉积在皮肤表面形成老年斑[27]。③促黑素旁分泌因子增加。有研究报道各种促黑素旁分泌因子，如角化细胞生长因子（KGF/FGF7）、肝细胞生长因子（HGF）、干细胞因子（SCF/KIT）和内皮素1（ET-1）可能参与老年斑的发生[28]。另有研究提出可能有炎症相关因素参与了老年斑色素沉着[31]。

目前临床上对老年斑的治疗方法和药物与黄褐斑的治疗相似，包括局部治疗、口服治疗、程序治疗和联合治疗。

2.3炎症后色素沉着

（Post-inflammatoryhyperpigmentation，PIH）

炎症后色素沉着是皮肤炎癥后导致的获得性色素沉着过度性疾病[33]，据流行病学调查发现，非洲、亚洲和南美血统的个体色素障碍的发病率较高，其中PIH是最常见的[34]。PIH发生于所有年龄段，男性和女性发病率相同[35]。但是目前有关PIH发病机制与治疗手段的文献报道较少。

关于PIH的发病机制的研究认为主要与炎症相关：PIH是由内源性或外源性炎症条件下黑色素的过度生产或异常释放引起的[36]。花生四烯酸在氧化生成类二十烷酸，前列腺素和白三烯以及炎症反应期间释放的细胞因子、活性氧和氮物种后，刺激黑素细胞增殖，增加黑素生成，特别是白三烯、前列腺素E2、组胺和血栓素B2在体外均被证明具有黑素细胞刺激特异性[37-39]。这些代谢物的上调使酪氨酸酶活性增加，导致黑色素合成增加，使表皮黑色素增加。同时炎症后基底细胞层被破坏导致色素失禁，真皮浅层巨噬细胞增加，巨噬细胞吞噬真皮层上部的黑素成为嗜黑素细胞，这些噬黑素细胞在真皮浅层会持续存在一段时间[40]。

目前对PIH的治疗方法与黄褐斑与老年斑的治疗方法类似，现对PIH的治疗方法总结如表3所示。

2.4雀斑（Ephelis）

雀斑是发生在日晒部位皮肤上的黄褐色斑点，为常染色体显性遗传，多在5岁时发病，随着年龄的增长而增多，与日晒有关[41]。雀斑是由基因决定的，一些基因已经被证明对雀斑的形成很重要[42]，包括MC1R、IRF4、ASIP、TYR和BNC2，MC1R基因被证明是雀斑形成的主要因素，这些基因相关表型对紫外线更敏感。

雀斑的治疗方法分为预防和治疗，预防主要通过化学防晒和物理防晒防止紫外线的照射，目前对雀斑的治疗方法主要采用程序疗法如激光治疗。

03祛斑美白化妆品与皮肤色素沉着

临床上对色素沉着最常用的治疗手段是局部治疗，其中对苯二酚、皮质类固醇治疗效果好，临床上作为处方药使用，但同时也有不良反应。祛斑美白化妆品可用于改善色素沉着，目前最常用的祛斑美白化妆品原料如表4所示[44]，其中曲酸、维生素C衍生物和维A酸类在临床和化妆品上均有使用。

除此之外，天然植物由于安全，成分多样，能够从多途径改善色素沉着，因此天然植物类原料在化妆品中的使用迅速增长，需求日益增加[45]。而从天然植物的多种成分中开发安全有效的祛斑美白化妆品原料是目前需要解决的问题。

04结语

色素沉着主要是由于黑色素的生成增加和分布紊乱造成的，目前最常见四种色素沉着是黄褐斑、老年斑、炎症后色素沉着和雀斑，由于雀斑主要是由基因决定的，因此主要讨论黄褐斑、老年斑、炎症后色素沉着的临床特征、病理特点和治疗手段。

通过整理分析大量文献发现，这三种色素沉着的致病因素复杂且尚不明确，其临床表现和病理组织各有特点，但都与黑色素的生成增多、氧化应激、炎症和代谢较慢有关。目前的治疗手段一般从抑制黑色素生成和转运出发，使用最多的药物是酪氨酸酶抑制剂。而祛斑美白化妆品中除使用曲酸、烟酰胺和熊果苷等小分子物质外，天然植物由于安全有效，受到广大消费者和研究人员的认可，化妆品开始注重天然植物中安全有效成分的开发，且由于色素沉着的复杂性，从多途径改善色素沉着比单一途径更有效。这启示我们从多途径开发天然植物中的活性成分是改善色素沉着的有效途径。

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